Комбоглиз пролонг табл. 1000 2,5мг 56шт в Белгороде

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в упаковке 56 штук.

СОСТАВ

Действующие вещества: саксаглиптин, метформин; 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 2,79 мг саксаглиптину гидрохлорида безводного в пересчете на саксаглиптин 2,5 мг и 1005 мг метформина гидрохлорида в пересчете на метформин 1000 мг.

Вспомогательные вещества: натрия кармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая (для 5/500).

Красители: Опадрай ИИ белый, Опадрай ИИ желтый, Опакод Синий (для надписи).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА

Пероральные гипогликемизирующие препараты. Ингибитор дипептидил-пептидазы (ингибитор ДПП-4).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика.

Саксаглиптин

У пациентов с сахарным диабетом II типа прием саксаглиптину подавляет активность фермента ДПП-4 на период в 24 часа. После приема нагрузки глюкозой или приема пищи подавления ДПП-4 приводило к повышению циркулирующих уровней активных ГПП-1 и GIP в 2-3 раза, снижение концентрации глюкагона и увеличение глюкозозависимый секреции инсулина с бета-клеток поджелудочной железы. Повышение уровня инсулина и снижения уровня глюкагона были связаны с более низкой концентрацией глюкозы натощак и уменьшенной экскурсией глюкозы после приема нагрузки глюкозой или приема пищи.

Лечение саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином замедленного высвобождения при приеме один раз в день вечером, во время еды, в течение 4 недель приводил к существенному снижению общей концентрации глюкозы в течение интервала между приемами дозы продолжительностью 24 часа при сравнении с плацебо плюс метформин замедленного высвобождения.

Наблюдалось значительное снижение концентрации глюкозы через 2:00 после еды и 2-дневного среднего уровня глюкозы натощак.

Саксаглиптин

Прием саксаглиптину не был связан с клинически значимым удлинением интервала QTc или увеличением частоты сердечных сокращений при суточных дозах до 40 мг (в 8 раз больше максимальной рекомендованную дозу у человека).

Фармакокинетика.

Препарат Комбоглиза XR является биоэквивалентным одновременном приема соответствующих доз саксаглиптину (Онглиза) и метформина гидрохлорида в виде отдельных таблеток.

Саксаглиптин

Фармакокинетика саксаглиптину и его активного метаболита, 5-гидрокси саксаглиптину, была подобной у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом II типа.

В случае повторного приема любой дозы один раз в сутки аккумуляции ни саксаглиптину, ни его активного метаболита, которую можно было бы определить, не наблюдалось. Клиренс саксаглиптину и его активного метаболита не зависел от дозы и времени в течение 14 дней приема саксаглиптину один раз в сутки в дозах от 2,5 до 400 мг.

Метформина гидрохлорид

Медиана периода достижения C max метформина замедленного высвобождения составляет 7:00. Степень всасывания метформина с метформина замедленного высвобождения в виде таблеток повышается почти на 50% при приеме с пищей.

После повторного приема метформина замедленного высвобождения метформин не накапливается в плазме крови. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой и не подвергается метаболизму в печени.

Всасывание

Саксаглиптин

Медиана времени до достижения максимальной концентрации (Tmax) после приема 5 мг один раз в сутки равна 2:00 для саксаглиптину и 4:00 для его активного метаболита. Саксаглиптин можно принимать как с пищей, так и без нее.

Метформина гидрохлорид

После однократного приема внутрь метформина замедленного высвобождения медиана достижения C max равен 7 часам и имеет диапазон от 4 до 8:00.

Степень всасывания метформина (измеренный с помощью AUC) с метформина замедленного высвобождения в таблетках повышается почти на 50% при приеме с пищей, воздействия пищи на C max и T max метформина не наблюдалось. Еда как с высоким, так и с низким содержанием жиров имеет одинаковый эффект на фармакокинетику метформина замедленного высвобождения.

Распределение

Саксаглиптин

Связывания саксаглиптину и его активного метаболита с белками плазмы крови in vitro незначительно, поэтому изменение уровня белка в крови при различных заболеваниях (например, при нарушении функции почек или печени) не должна влиять на распределение саксаглиптину.

Метформина гидрохлорид

Исследование распределения метформин замедленного высвобождения не проводились. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфонилмочевины, степень связывания с белками которой равен более 90%. Метформин проникает в эритроциты и очень вероятно что этот процесс усиливается со временем.

Метаболизм

Саксаглиптин

Метаболизм саксаглиптину опосредуется главным образом цитохромом P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). Главным метаболитом саксаглиптину также ингибитор ДПП-4, сила действия почти вдвое меньше такую силу саксаглиптину. Итак, сильнодействующие ингибиторы и индукторы CYP3A4 / 5 влиять на фармакокинетику саксаглиптину и его активного метаболита.

Метформина гидрохлорид

Исследования метаболизма метформин замедленного высвобождения в таблетках не проводились.

Вывод

Саксаглиптин

Саксаглиптин выводится как почками, так и печенью. После однократного приема внутрь саксаглиптину в дозе 5 мг здоровыми добровольцами, средний конечный период полувыведения из плазмы (t 1/2 ) саксаглиптину и его активного метаболита равен 2,5 и 3,1 часа соответственно.

Метформина гидрохлорид

Основным путем выведения метформина является Канальцевая секреция. После перорального применения 90% всосавшегося выводится почками в течение первых 24 часов, при этом период полувыведения из плазмы составляет около 6,2 часа. Период полувыведения из крови составляет примерно 17,6 часа.

Отдельные группы

Нарушение функции почек

Препарат Комбоглиза XR не следует применять пациентам с нарушением функции почек.

Саксаглиптин

Коррекция дозы пациентам с легким нарушением функции почек не рекомендуется.

Метформина гидрохлорид

У пациентов с нарушением функции почек (на основе измеренного клиренса креатинина) период полувыведения метформина из плазмы и крови удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.

Нарушение функции печени

Саксаглиптин

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не рекомендуется.

Метформина гидрохлорид

Исследования фармакокинетики метформина у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Поскольку нарушение функции печени было связано с несколькими случаями лактацидоза, следует избегать назначения препарата Комбоглиза XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Индекс массы тела

Саксаглиптин

Не рекомендуется корректировать дозу на основе индекса массы тела.

Пол

Саксаглиптин

Не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от пола.

Метформина гидрохлорид

В исследованиях у пациентов с диабетом II типа гипогликемический эффект метформина был сопоставим у женщин и у мужчин.

Пациенты пожилого возраста

Саксаглиптин

Не рекомендуется корректировать дозу на основе только возраста.

Метформина гидрохлорид

Препарат Комбоглиза XR не назначают пациентам в возрасте старше 80 лет, если только анализ клиренса креатинина подтвердил отсутствие снижения функции почек.

Пациенты детского возраста

Саксаглиптин

Исследования фармакокинетики саксаглиптину у пациентов детского возраста не проводились.

Метформина гидрохлорид

После однократного приема внутрь метформина в дозе 500 мг (в виде таблеток) с едой среднее геометрическое значение C max и AUC метформина отличалось менее чем на 5% у детей с диабетом II типа (12-16 лет) и здоровых взрослых, подобранными по полу и массой тела (20-45 лет). Функция почек была нормальной у всех категорий пациентов.

Расовая и этническая принадлежность

Саксаглиптин

Не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от расовой принадлежности.

Метформина гидрохлорид

Исследование фармакокинетических показателей метформина в зависимости от расы не проводились.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых больных с сахарным диабетом II типа, если подходит лечения саксаглиптином и метформином.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

При антигипергликемический терапии доза Комбоглиза должна назначаться в индивидуальном порядке в зависимости от текущего режима лечения пациента, эффективности и переносимости и не должна превышать максимальную рекомендованную дозу саксаглиптину 5 мг метформина замедленного высвобождения 2000 мг. Как правило, препарат Комбоглиза следует применять один раз в сутки, вечером, во время еды, постепенно повышая дозу для уменьшения побочных эффектов со стороны ЖКТ, связанных с приемом метформина. Если терапия комбинированным препаратом, который содержит саксаглиптин и метформин, считается уместной, рекомендуемая доза саксаглиптину составляет 2,5 мг или 5 мг один раз в сутки. Рекомендованная начальная доза метформина гидрохлорида замедленного высвобождения составляет 500 мг один раз в сутки, которую можно титровать дозе 2000 мг один раз в сутки. Максимальная доза Комбоглиза - саксаглиптину 5 мг / метформина замедленного высвобождения 2000 мг, применяют как две таблетки по 2,5 мг / 1000 мг один раз в сутки.

Не проводилось специальных исследований по изучению безопасности и эффективности препарата Комбоглиза у пациентов, ранее получавших терапию другими антигипергликемический средствами, а затем были переведены на прием Комбоглиза. Любые изменения в терапии диабета II типа должны внедряться осторожно и под постоянным наблюдением, поскольку могут иметь место изменения гликемического контроля.

Таблетки Комбоглиза следует глотать целыми но не раздавливать их, не ломать и не разжевывая. Иногда неактивные компоненты препарата Комбоглиза в кале могут иметь вид мягкой влажной массы, напоминающей оригинальную таблетку.

Сильные ингибиторы CYP3A4 / 5. При одновременном применении с сильными ингибиторами цитохрома P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) (например, кетоконазол, атазанавиром, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром и телитромицином) доза саксаглиптину составляет 2 5 мг один раз в сутки.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Препарат не следует применять для лечения сахарного диабета I типа или диабетического кетоацидоза, поскольку препарат не будет эффективным при таких состояниях. Препарат исследовался в комбинации с инсулином.

Заболевания почек или нарушение функции почек (на что указывает уровень креатинина в сыворотке крови ≥1,5 мг / дл [у мужчин], ≥1,4 мг / дл [у женщин] или отклонения в показателях клиренса креатинина), которые также могут развиваться вследствие таких заболеваний, как кардиоваскулярный коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия.

Препарат не следует применять пациентам с известной гиперчувствительностью к саксаглиптину или к метформина гидрохлорида.

Острый или хронический метаболический ацидоз, в т. ч. диабетический кетоацидоз с комой или без нее. Диабетический кетоацидоз следует лечить инсулином.

Необходимо временно отменять препарат Комбоглиза пациентам, которым проводят радиологические обследования, предусматривающие внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ, поскольку применение подобных средств может привести к острому ухудшению функции почек.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ

Монотерапия и дополнительная комбинированная терапия

Саксаглиптин

Наиболее частыми побочными эффектами (о развитии которых сообщалось, по меньшей мере, у 2 пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, или, по меньшей мере, у 2 пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг), связанными с досрочной отменой терапии, были лимфопения (0,1% и 0,5% против 0%, соответственно), сыпь (0,2% и 0,3% против 0,3%), повышенный уровень креатинина в крови (0,3% и 0% против 0%) и повышенный уровень КФК в крови (0,1% и 0,2% против 0%).

У пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, головная боль (6,5%) был единственным побочным реакцией, сообщаемые с частотой ³5% и гораздо чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.

Побочные реакции, о развитии которых сообщалось в ³2% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг саксаглиптин в дозе 5 мг, и на ³1% чаще по сравнению с плацебо, включали синусит (2,9% и 2,6% против 1,6%, соответственно), боль в животе (2,4% и 1,7% против 0,5%), гастроэнтерит (1,9% и 2,3% против 0,9%) и рвота (2,2 % и 2,3% против 1,3%).

Частота переломов составила 1 и 0,6 на 100 пациенто-лет соответственно для саксаглиптину (объединенный анализ доз 2,5 мг, 5 мг и 10 мг) и плацебо. Частота переломов у пациентов, получавших саксаглиптин, со временем не увеличивалась. Причинная связь установлена ​​не был, а доклинические исследования не продемонстрировали негативного влияния саксаглиптину на кости.

Такое явление, как тромбоцитопения, что согласуется с диагнозом «идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура», наблюдалось в ходе программы клинических исследований. Связь этого явления с саксаглиптином неизвестен.

Побочные реакции, связанные с саксаглиптином, применявшийся с метформином у пациентов с диабетом II типа, ранее не получавших лечения

Саксаглиптин 

У пациентов, получавших комбинированную терапию саксаглиптином и метформином, как дополнительную или как начальную комбинированную терапию, диарея была единственным явлением со стороны ЖКТ, которое имело место в ≥5% пациентов в каждой группе лечения. Частота появления диареи равнялась 9,9%, 5,8% и 11,2% в группе, получавшей саксаглиптин в дозе 2,5 мг, 5 мг и в группе плацебо, соответственно, в ходе исследования с добавлением саксаглиптину к метформина. Частота равнялась 6,9% и 7,3% в группах, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг плюс метформин и монотерапии метформином в исследовании начальной комбинированной терапии с применением метформина.

Гипогликемия

Саксаглиптин

Информация о побочных реакциях «гипогликемия» базировалась на всех отчетах о гипогликемии. Одновременное измерение уровня глюкозы не было нужно. Частота сообщений о гипогликемии составляла 3,4% у пациентов без опыта лечения, которым был назначен саксаглиптин в дозе 5 мг плюс метформин, и 4,0% у пациентов, получавших монотерапию метформином.

Реакции повышенной чувствительности

Саксаглиптин

О таких побочных реакциях крапивница и отек лица, сообщалось в 1,5%, 1,5% и 0,4% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, саксаглиптин в дозе 5 мг и плацебо, соответственно. Ни одному из пациентов с таким явлением госпитализация не потребовалась, и ни о каком не сообщалось как о таком, что угрожает жизни.

Основные показатели состояния организма

Саксаглиптин

У пациентов, получавших монотерапию саксаглиптином или комбинированную терапию с метформином, клинически значимых изменений в показателях состояния организма не наблюдалось.

Монотерапия

Метформина гидрохлорид

Наиболее частыми побочными реакциями, которые имели место в исследованиях, о развитии которых сообщалось в> 5% пациентов, получавших лечение метформином гидрохлорид замедленного высвобождения, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, были диарея и тошнота / рвота.

Лабораторные анализы

Абсолютное количество лимфоцитов

Саксаглиптин

В клинических исследованиях частота отклонений лабораторных показателей от нормы была подобной у пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг, и тех, кто принимал плацебо. Отмечалось незначительное снижение абсолютного количества лимфоцитов. В анализе совокупных данных пяти плацебо-контролируемых клинических исследований отмечалось снижение абсолютного количества лимфоцитов примерно на 100 клеток / мкл от начального среднего значения в 2200 клеток / мкл по сравнению с группой плацебо. Средняя абсолютное количество лимфоцитов оставалась стабильной и не выходила за пределы нормы при ежедневном применении в течение до 102 недель. Снижение количества лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Клиническая значимость такого снижения количества лимфоцитов по сравнению с группой плацебо неизвестна.

Тромбоциты

Саксаглиптин

Саксаглиптин не продемонстрировал клинически значимого или устойчивого влияния на количество тромбоцитов.

Уровни витамина B 12

Метформина гидрохлорид

Снижение уровней витамина 12 в сыворотке крови, без клинических проявлений, наблюдалось примерно у 7% пациентов.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Саксаглиптин

В контролируемых клинических исследованиях с пероральным приемом саксаглиптину здоровыми добровольцами один раз в сутки в дозах до 400 мг в течение 2 недель (в 80 раз больше максимальной рекомендованную дозу у человека) не наблюдалось дозозависимых клинических побочных реакций и клинически значимого влияния на интервал QTc или частоту сердечных сокращений.

В случае передозировки следует начинать соответствующее поддерживающее лечение в зависимости от клинического состояния пациента. Саксаглиптин и его активные метаболиты выводятся с помощью гемодиализа (23% дозы в течение 4:00).

Метформина гидрохлорид

Имело место передозировки метформина гидрохлорид, включая прием доз, превышающих 50 г. Примерно в 10% случаев сообщалось о гипогликемии, но причинной связи с метформина гидрохлорид установлено не было. Примерно в 32% случаев передозировки метформином сообщалось о лактацидоз. Метформин поддается диализу с клиренсом в 170 мл / мин. при хороших гемодинамических показателях. Итак, гемодиализ может быть полезным для удаления накопленного препарата у пациентов с подозрением на передозировку.

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ И КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ

Адекватных данных о применении препарата беременными женщинами нет.

Препарат не следует применять во время беременности.

В случае необходимости лечение следует прекратить кормление грудью.

ДЕТИ

Безопасность и эффективность препарата Комбоглиза XR у пациентов детского возраста не установлены.

ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ

Лактацидоз. Лактацидоз - это редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может развиться в результате накопления метформина во время лечения Комбоглиза XR; летальность при лактацидоз составляет 50%. Лактацидоз может также развиваться в связи с некоторыми патофизиологическими состояниями, включая сахарный диабет, и на фоне выраженной гипоперфузии тканей и гипоксемии. Лактацидоз характеризуется повышением уровней лактата в крови (> 5 ммоль / л), снижением pH, нарушением электролитного состава вместе с увеличением анионного интервала и повышением соотношения лактат / пируват. Если причиной развития лактацидоза является метформин, плазменные уровни метформина, как правило, составляют> 5 мкг / мл. Сообщаемая частота развития лактацидоза у пациентов, получающих метформина гидрохлорид, очень низкая. В сообщенных случаях лактацидоз имел место, главным образом, у пациентов с диабетом и выраженным нарушением функции почек, в том числе с врожденным заболеванием почек и с гипоперфузией почек, часто на фоне многих сопутствующих проблем медицинского / хирургического характера и приема нескольких сопутствующих препаратов. Риск развития лактацидоза повышенный у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, требующей медикаментозного лечения, в частности, у пациентов с нестабильной или острой застойной сердечной недостаточностью с возможностью появления гипоперфузии и гипоксемии. Риск развития лактацидоза увеличивается с повышением степени нарушения функции почек и с возрастом пациента. Следовательно, риск развития лактацидоза может быть существенно уменьшен путем регулярного мониторинга функции почек у пациентов, принимающих метформин, и путем применения минимальной эффективной дозы метформина. В частности, при лечении пожилых пациентов необходимо внимательно контролировать функцию почек. Не следует начинать терапию метформином у пациентов старше 80 лет, если только определение клиренса креатинина продемонстрировало отсутствие нарушения функции почек, поскольку такие пациенты более склонны к развитию лактацидоза. Кроме того, при наличии любого состояния, связанного с развитием гипоксемии, дегидратации или сепсиса, метформин следует срочно отменить. Поскольку нарушение функции печени может существенно ограничить способность выводить лактат, следует избегать назначения метформина больным с заболеванием печени, что подтверждается клиническими или лабораторными данными. Пациентов следует предупредить об опасности чрезмерного употребления алкогольных напитков, при применении метформина, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Кроме того, метформин необходимо временно отменить перед обследованием с внутрисосудистым введением радиоконтрастных вещества и хирургическим вмешательством.

Часто начало развития лактацидоза не заметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, респираторный дистресс, усиление сонливости и неспецифический боль дистресс. При более выраженном ацидозе могут иметь место гипотермия, артериальная гипотензия и стойка брадиаритмия. Пациент и его врач должны помнить о важности таких симптомов, а пациента следует предупредить о необходимости немедленного сообщения врачу в случае их развития. Метформин следует отменить до выяснения ситуации. Для этого можно определить уровень электролитов в сыворотке крови, уровень кетонов, глюкозы в крови и, при наличии показаний, значение pH крови, уровне лактата и даже уровень метформина в крови. При стабилизации состояния пациента на фоне приема любой дозы метформина связь симптомов со стороны ЖКТ с приемом препарата, которые часто развиваются в начале терапии, маловероятен. Позднее развитие желудочно-кишечных симптомов может быть связан с лактацидоз или другим серьезным заболеваниям.

Уровне лактата натощак в плазме венозной крови, выше верхней границы нормы, но меньше 5 ммоль / л у пациентов, принимающих метформин, не обязательно указывают на угрозу развития лактацидоза и могут объясняться другими механизмами, такими как недостаточно контролируемый диабет или ожирение , чрезмерная физическая активность или технические проблемы при обработке образцов.

Лактацидоз следует подозревать у каждого пациента с диабетом при наличии метаболического ацидоза без признаков кетоацидоза (кетонурия и кетонемия).

Лактацидоз - это неотложное состояние, при котором лечение проводят в условиях стационара. Пациенту с лактацидоз, который принимает метформин, препарат немедленно отменяют и назначают общие поддерживающие мероприятия. Метформина гидрохлорид подвергается диализу (с клиренсом в 170 мл / мин. При хороших гемодинамических показателях), поэтому для лечения ацидоза и вывод накопленного метформина рекомендовано немедленное проведение гемодиализа. Такие меры часто приводят к быстрой регрессии симптомов и выздоровления.

Нарушение функции печени

Поскольку нарушение функции печени было связано с несколькими случаями лактацидоза, следует избегать назначения препарата Комбоглиза XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Оценка функции почек

Пациенты с сывороточным уровнем креатинина, превышающей верхнюю границу нормы для их возраста, не должны получать препарат Комбоглиза XR. У пожилых пациентов препарат Комбоглиза XR следует внимательно титровать до установления минимальной дозы для достаточного гликемического эффекта, так как с возрастом функция почек ухудшается. У пожилых пациентов, в частности у пациентов старше 80 лет функцию почек следует регулярно контролировать, и, в целом, препарат Комбоглиза XR необходимо титровать до максимальной метформина, который входит в состав препарата.

До начала терапии препаратом Комбоглиза XR, а затем, по меньшей мере, 1 раз в год, необходимо контролировать функцию почек и проводить в обычном порядке. Оценка функции почек у пациентов, у которых прогнозируется развитие почечной дисфункции, следует выполнять чаще, и отменить прием препарата Комбоглиза XR при наличии доказательств почечной недостаточности.

Уровень витамина B 12

Примерно в 7% пациентов наблюдалось снижение витамина B 12 до субнормальных уровней в сыворотке крови, которые ранее отвечали норме, без клинических проявлений. Подобное снижение, возможно, по причине влияния на всасывание витамина B 12 с комплекса внутреннего фактора-B 12 , очень редко связано с анемией и быстро регрессирует после отмены метформина или назначения добавок, содержащих витамин B 12 . Пациентам, принимающим препарат Комбоглиза XR рекомендуется ежегодно делать общий клинический анализ крови, а любые отклонения необходимо соответствующим образом выяснить и лечить.

Некоторые люди (с недостаточным потреблением или всасыванием витамина B 12 или кальция) склонны к снижению уровня витамина B 12 ниже нормы. Этим пациентам необходимо делать стандартный анализ уровня витамина B 12 в сыворотке крови с интервалом 2-3 года.

Употребление алкоголя

Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. Пациентов следует предупредить об опасности чрезмерного употребления алкогольных напитков, как в редких случаях, так и постоянно, при применении препарата Комбоглиза.

Хирургические вмешательства

Применение препарата Комбоглиза следует временно прекратить на период проведения хирургического вмешательства (кроме незначительных вмешательств, не связанных с ограничением приема пищи или жидкости) и не применять до тех пор, пока пациент не сможет принимать пищу перорально, а функция почек не будет определена как нормальная.

Изменение клинического статуса пациентов с ранее контролируемым диабетом II типа

Пациент с диабетом II типа, ранее хорошо поддавался контролю при применении препарата Комбоглиза, у которого возникают отклонения показателей лабораторных анализов или клинические заболевания (особенно неопределенные или нечетко определены заболевания), должен быстро быть оценен на наличие кетоацидоза или лактацидоза. Оценивания должно включать определение сывороточного уровня электролитов и кетонов, глюкозы, и, при наличии показаний, значение pH крови, уровне лактата, пирувата и метформина. При наличии любой формы ацидоза прием препарата Комбоглиза прекращают и назначают соответствующие корректирующие меры.

Применение с препаратами, которые вызывают гипогликемию

Саксаглиптин

Стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, приводят к гипогликемии. Следовательно, при применении в комбинации с саксаглиптином, для снижения риска развития гипогликемии может потребоваться уменьшение дозы стимулятора секреции инсулина.

Метформина гидрохлорид

Гипогликемия не развивается у пациентов, получающих монотерапию метформином при обычных условиях применения, но может иметь место при потреблении недостаточно калорийной пищи, когда интенсивные физические нагрузки не компенсируются калорийными добавками, или на фоне сопутствующего применения других препаратов, снижающих уровень глюкозы (как сульфонилмочевина и инсулин) или этилового спирта. Особенно чувствительными к гипогликемического действия является летние и ослабленные пациенты, те, которые плохо питаются, с недостаточностью надпочечников или гипофиза, с алкогольной интоксикацией. У пожилых пациентов и у пациентов, принимающих бета-адренорецепторов, гипогликемию может быть сложно распознать.

Сопутствующие препараты, влияющие на функцию почек или фармакокинетику метформина

Сопутствующие препараты, которые могут негативно повлиять на функцию почек или привести к выраженным гемодинамических изменений, или же повлиять на фармакокинетику метформина, такие как катионные препараты, выводятся путем почечной канальцевой секреции, следует применять с осторожностью.

Радиологические обследования, которые предусматривают внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ

Исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ могут приводить к острому ухудшению функции почек и были связаны с лактацидоз у пациентов, получавших метформин. Итак, пациентам, которым запланировано проведение подобного обследования, препарат Комбоглиза XR следует временно отменить на время процедуры или к ней, а также в течение 48 часов после процедуры. Прием препарата начинается снова только после повторной оценки функции почек и подтверждение того, что она соответствует норме.

Гипоксические состояния

С лактацидоз связанные кардиоваскулярный коллапс (шок) с какой-либо причине, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие заболевания, характеризующиеся развитием гипоксемии и могут также привести к преренальной азотемии. При появлении этих заболеваний у пациентов, получающих Комбоглиза, препарат следует срочно отменить.

Потеря контроля уровня глюкозы в крови

Если пациент, состояние которого был стабилизирован на любом диабетическом режиме, испытывает такого состояния, как лихорадка, травма, инфекционное заболевание или хирургическое вмешательство, может иметь место временная потеря гликемического контроля. В таких случаях может потребоваться отмена препарата Комбоглиза и временное введение инсулина. Прием препарата Комбоглиза можно начинать снова проконсультироваться острого приступа.

Влияние на сосуды

Клинические исследования, которые предоставили убедительные доказательства снижения риска развития макрососудистых заболеваний при применении препарата Комбоглиза или любых других противодиабетических средств, не проводились.

Применение у пожилых пациентов

Поскольку саксаглиптин и метформин выводятся частично почками и очень часто у пожилых пациентов функция почек снижается, препарат Комбоглиза следует с осторожностью назначать пациентам старшего возраста.

Саксаглиптин. Клинических различий в реакции между летними и молодых пациентов обнаружено не было, но нельзя исключить большую чувствительность некоторых пациентов старшего возраста.

Метформина гидрохлорид. Комбоглиза следует применять только пациентам с нормальной функцией почек. Начальная и поддерживающая доза метформина должна быть стабильной у пациентов пожилого возраста из-за возможности снижения функции почек в этой группе пациентов. Коррекция дозы должна выполняться после тщательной оценки функции почек.

Не проводилось специальных исследований по изучению безопасности и эффективности препарата Комбоглиза у пациентов, ранее получавших терапию другими антигипергликемический средствами, а затем были переведены на прием препарата Комбоглиза. Любые изменения в терапии диабета II типа должны внедряться осторожно и под постоянным наблюдением, поскольку могут иметь место изменения гликемического контроля.

Пациенты с панкреатитом. За время постмаркетинговых исследований были получены сообщения об остром панкреатите. Следует информировать пациентов о характерный симптом острого панкреатита: постоянный сильную боль в животе. При подозрении на панкреатит прием Комбоглизы следует прекратить.

СПОСОБНОСТЬ ВЛИЯТЬ НА СКОРОСТЬ РЕАКЦИИ ПРИ УПРАВЛЕНИИ АВТОТРАНСПОРТОМ ИЛИ РАБОТЕ С ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ

Исследование влияния на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Учитывая наличие головокружения как побочной реакции, во время лечения следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И ДРУГИЕ ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ

Индукторы ферментов CYP3A4 / 5

Саксаглиптин. Рифампин значительно ослаблял экспозицию саксаглиптину, не сопровождалось изменением площади под кривой «концентрация-время» (AUC) его активного метаболита, 5-гидрокси- саксаглиптину. Рифампицин не влияет на подавление активности дипептидилпептидазы-4 в плазме (ГЧП - 4) в течение интервала продолжительностью 24 часа. Итак, корректировать дозу саксаглиптину Не рекомендуется.

Ингибиторы ферментов CYP3A4 / 5

Умеренные ингибиторы CYP3A4 / 5

Саксаглиптин. Дилтиазем усиливал экспозицию саксаглиптину. Аналогичные повышения плазменной концентрации саксаглиптину ожидаются в присутствии других умеренных ингибиторов цитохрома P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) (например, ампренавира, апрепитанта, эритромицина, флуконазола, фосампренавиру, грейпфрутового сока и верапамила). Однако корректировать дозу саксаглиптину Не рекомендуется.

Сильные ингибиторы CYP3A4 / 5

Саксаглиптин

Кетоконазол существенно усиливал экспозицию саксаглиптину. Аналогичные значительное повышение плазменной концентрации саксаглиптину ожидаются в присутствии других сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 / 5 (например, атазанавира, кларитромицина индинавира, итраконазола, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира и телитромицина). При совместном приеме с сильным ингибитором CYP3A4 / 5 дозу саксаглиптину следует ограничить до 2,5 мг.

Катионные препараты

Метформина гидрохлорид

Теоретически катионные препараты (например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), которые выводятся с помощью почечной канальцевой секреции, могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за совместную тубулярную транспортную систему. Подобные виды взаимодействия между метформином и циметидином для перорального применения наблюдались у здоровых добровольцев в исследованиях взаимодействия метформина и циметидина как при приеме однократной дозы, так и при приеме многократных доз, причем наблюдалось повышение максимальной концентрации (С max ) метформина в плазме и в цельной крови на 60% и повышение значения AUC метформина 40% в плазме и в цельной крови на 40%. В исследовании с применением однократной дозы период полувыведения не менялся. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Хотя подобные взаимодействия остаются теоретическими (кроме взаимодействия с циметидином), рекомендуется часто проверять состояние пациентов и корректировать дозу препарата Комбоглиза и / или интерферирующих препаратов, если эти пациенты принимают катионные препараты, которые выводятся через проксимальную почечную канальцевую систему выделения.

Глибурид

Метформина гидрохлорид

В исследовании взаимодействия с применением однократной дозы у пациентов с диабетом II типа совместный прием метформина и глибенкламида не менял ни фармакокинетику, ни фармакодинамику метформина. Наблюдалось снижение значения AUC и C max глибенкламида, но эти явления были очень изменчивыми. Поскольку в этом исследовании применялась однократно, а корреляция между уровнями глибенкламида в крови и влиянием на фармакодинамику отсутствовала, клиническая значимость этого взаимодействия остается неопределенной.

Фуросемид

Метформина гидрохлорид

Исследование взаимодействия между метформином и фуросемидом с применением однократной дозы с участием здоровых добровольцев показало влияние совместного приема на фармакокинетические показатели обоих препаратов. Фуросемид повышал C max метформина в плазме и крови на 22% и AUC в крови на 15%, причем почечный клиренс метформина существенных изменений не претерпел. При приеме с метформином C max и AUC фуросемида были меньше на 31% и 12%, соответственно, чем при монотерапии, а конечный период полувыведения был снижен на 32%, при- чем почечный клиренс ф